Осторожно спойлер:
Посередине киносюжета кинофильма «Клуб главных жён» оказываются три женщины - Эдит, Слава и Кэтрин. Каждая из них сталкивается с трудностями в своей, казалось бы, прекрасной жизни, связанной с мужьями, которые их не ценят. Эдит, например, живет с успешным, но изменяющим ей мужем, а Глория, хоть и успешная в своей карьере, чувствует себя одинокой. Кэтрин - женщина высокопоставленного бизнесмена, который пренебрегает её чувствами. Все они встречаются на свадьбе Глории, где наконец могут открыто обсудить свои трудности и недовольства.
Обсуждая свои неудачи, девушки решают, что самое время взять свою жизнь в свои руки. Эдит осознает, что её муж не изменится, и начинает искать способы изменить свою жизнь. Глория, воодушевленная поддержкой подруг, решает, что не будет больше терпеть одиночество. Кэтрин, чувствуя себя обманутой, решает выяснить, что на самом деле происходит в её браке. Каждая из них сталкивается с трудностями, и иногда их решения начинают влиять на их жизни, заставляя их понимать, что выбор не так прост. Инциденты нарастают, и каждая из них оказывается перед выбором, который может всё изменить.
Тем временем в их жизни появляются новые персонажи, которые добавляют каверз и усложняют ситуацию. Девушки понимают, что вместе они сильнее, но как далеко они готовы зайти ради своей свободы и счастья? И тут, время от времени, начинают возникать спонтанные повороты, каждая из них оказывается на грани принятия решающих решений, которые могут изменить их жизни навсегда.